Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì là gì? Các nghiên cứu

Giới thiệu

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thành viên quan trọng của họ receptor tyrosine kinase, tham gia điều hòa các quá trình sinh học thiết yếu như tăng sinh, biệt hóa và khả năng sống sót của tế bào. EGFR hoạt động như một công tắc phân tử, chuyển tín hiệu ngoại bào thành phản ứng nội bào thông qua cơ chế phosphoryl hóa tyrosine.

Khám phá ban đầu của EGFR gắn liền với nghiên cứu tế bào ung thư biểu mô, khi phát hiện thấy các tế bào này có mức biểu hiện EGFR cao hơn so với tế bào bình thường. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy EGFR đóng vai trò trung tâm trong sinh ung thư học, liên quan đến quá trình phát triển khối u, di căn và kháng thuốc điều trị.

Sự quan tâm đến EGFR đã dẫn đến một loạt các liệu pháp định hướng mục tiêu (targeted therapy), bao gồm kháng thể đơn dòng và chất ức chế kinase, với mục tiêu ngăn chặn hoặc điều hòa hoạt tính của EGFR. Các liệu pháp này đã cải thiện rõ rệt hiệu quả điều trị nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).

• EGFR phát hiện đầu tiên trên tế bào biểu mô gốc động vật máu lạnh và sau đó trên tế bào người.
• Liên kết chặt chẽ giữa mức độ EGFR và tiên lượng bệnh nhân trong nhiều loại ung thư.
• Tiềm năng ứng dụng trong chẩn đoán hình ảnh và phân tầng điều trị cá thể hóa.

Định nghĩa thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR)

EGFR, còn được gọi là ErbB1 hoặc HER1, là một protein xuyên màng có ba miền cấu trúc chính: miền ngoại bào (extracellular domain), miền xuyên màng (transmembrane domain) và miền kinase nội bào (intracellular tyrosine kinase domain). Khi ligand như EGF hoặc TGF-α gắn vào miền ngoại bào, EGFR trải qua quá trình dimer hóa hoặc oligomer hóa.

Quá trình dimer hóa kích hoạt hoạt tính kinase nội bào, tự phosphoryl hóa các tyrosine trọng yếu trên đuôi C-thân, tạo điểm neo cho các protein chứa SH2 hoặc PTB domain. Sự phosphoryl hóa này khởi động hàng loạt sự kiện truyền tín hiệu tiếp theo, dẫn đến thay đổi trong phiên mã gen, chu kỳ tế bào và cơ chế chết theo chương trình (apoptosis).

Ứng dụng công nghệ NGS và kháng thể định hướng đã xác định hơn 300 biến thể đột biến EGFR liên quan đột biến hoạt hóa, nhiều trong số đó nằm ở miền kinase, như L858R và deletions exon 19, làm tăng hoạt tính kinase và đòi hỏi liệu pháp ức chế chuyên biệt.

• ErbB1/HER1: tên đồng nghĩa với EGFR trong họ ErbB.
• 300+ biến thể đột biến đã được ghi nhận, nhiều liên quan đến kháng thuốc.
• Khả năng gắn ligand đa dạng: EGF, TGF-α, amphiregulin.

Cấu trúc phân tử

Miền ngoại bào của EGFR dài khoảng 620 amino acid, bao gồm bốn domain con (I–IV) có cấu trúc β-sandwich, chịu trách nhiệm nhận dạng ligand và tương tác dimer. Domain I và III trực tiếp tham gia gắn ligand, trong khi domain II và IV hỗ trợ quá trình dimer hóa qua interface kéo dài.

Vùng xuyên màng gồm ~23 residue alpha-helix, giữ vai trò cố định receptor trên màng sinh chất và truyền tín hiệu cấu trúc từ ngoại bào xuống nội bào. Miền kinase nội bào dài ~540 amino acid, chứa hai phần: N-lobe (beta-sheet) và C-lobe (alpha-helix), với cleft trung tâm là nơi gắn ATP và xúc tác phosphoryl hóa tyrosine.

Miền	Kích thước	Chức năng chính
Extracellular (I–IV)	~620 aa	Gắn ligand, dimer hóa
Transmembrane	~23 aa	Neo màng, truyền tín hiệu
Intracellular kinase	~540 aa	Phosphoryl hóa tyrosine

Ngoài hai thành phần cốt lõi, EGFR liên kết với nhiều protein phụ trợ và scaffold proteins như Grb2, Shc và Cbl, hỗ trợ truyền tín hiệu và điều hòa nội hóa receptor sau kích hoạt.

Con đường tín hiệu

EGFR kích hoạt một mạng lưới tín hiệu phức tạp với hai con đường chính là MAPK/ERK và PI3K/AKT. Trong MAPK pathway, Grb2-Sos liên kết với phosphoryl tyrosine, kích hoạt Ras → Raf → MEK → ERK, điều hòa phiên mã gen kiểm soát proliferative response.

• Ras/Raf/MEK/ERK: thúc đẩy tăng sinh, phân chia tế bào.
• PI3K/AKT/mTOR: bảo vệ tế bào khỏi apoptosis và điều chỉnh chuyển hóa.

Con đường PLCγ/IP₃-DAG dẫn đến tăng calcium nội bào và hoạt hóa PKC, ảnh hưởng đến vận động tế bào và bài tiết. Đồng thời, EGFR có thể phosphoryl hóa STATs (STAT1, STAT3), thúc đẩy phiên mã trực tiếp gen đích liên quan miễn dịch và tăng sinh.

Pathway	Adaptor	Chức năng
MAPK/ERK	Grb2 → Sos	Tăng sinh, phân bào
PI3K/AKT	p85 (PI3K)	Chống apoptosis, chuyển hóa
PLCγ	PLCγ	Tăng Ca²⁺, PKC
JAK/STAT	STATs	Phiên mã gen miễn dịch

Điều hòa biểu hiện

Biểu hiện EGFR được điều hòa chủ yếu ở mức phiên mã thông qua promoter đa phân tử chứa nhiều vị trí gắn cho các yếu tố phiên mã như Sp1, AP-2, NF-κB và p53. Methyl hóa CpG island trong vùng promoter EGFR làm giảm khả năng liên kết của yếu tố phiên mã, dẫn đến hạ thấp mức mRNA trong tế bào bình thường.

Ở mức sau phiên mã, EGFR trải qua quá trình ubiquitin hóa do E3 ligase c-Cbl trung gian, thúc đẩy nội hóa (endocytosis) và hướng receptor vào lysosome để phân hủy. Cân bằng giữa quá trình tổng hợp và phân hủy quyết định số lượng EGFR trên màng sinh chất và ảnh hưởng đến độ nhạy tín hiệu.

• Đột biến khu vực promoter (C228T, C250T) tạo thêm vị trí gắn ETS, tăng biểu hiện TERT nhưng cũng liên quan đến tăng sao chép EGFR trong nhiều loại ung thư.
• MicroRNA như miR-7 và miR-133b có thể ức chế EGFR bằng cách gắn vào vùng 3’UTR, ngăn cản dịch mã.
• Yếu tố tăng trưởng khác (TGF-α, amphiregulin) kích hoạt feedback âm làm thay đổi biểu hiện EGFR mRNA.

Vai trò sinh lý

Trong phát triển phôi, EGFR tham gia điều hòa phân chia và biệt hóa tế bào biểu mô, đóng vai trò quan trọng trong hình thành cơ quan như da, phổi và đường tiêu hóa. Khi ligand gắn, EGFR kích hoạt cascades để kích thích tăng sinh và di cư tế bào, cần thiết cho quá trình morphogenesis.

EGFR cũng tham gia vào cơ chế sửa chữa vết thương: tế bào biểu mô có khả năng tăng sinh và di chuyển về vùng tổn thương dưới tác động của EGF, giúp tái tạo hàng rào biểu mô và đóng vết thương nhanh chóng. Đồng thời, EGFR kích hoạt angiogenesis thông qua con đường PI3K/AKT, thúc đẩy hình thành mạch máu mới quanh vùng tổn thương.

• Điều hòa cân bằng tế bào gốc: EGFR duy trì quần thể tế bào biểu mô đường tiêu hóa và da.
• Hỗ trợ chức năng bài tiết: tế bào gan và tuyến tụy điều tiết dịch nhờ tín hiệu EGFR.
• Ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch tại da và niêm mạc bằng cách điều chỉnh biểu hiện cytokine.

Vai trò trong bệnh lý

Đột biến hoạt hóa EGFR (như L858R, deletions exon 19) thường gặp ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), dẫn đến tăng hoạt tính kinase, tăng tín hiệu proliferative và giảm apoptosis. Đa số bệnh nhân mang đột biến này đáp ứng tốt với EGFR-TKI ban đầu nhưng thường xuất hiện kháng qua đột biến T790M.

Tăng sao chép gen EGFR hoặc tăng biểu hiện receptor liên quan đến tiên lượng xấu trong ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư đầu–cổ. Kháng thuốc đa trị liệu có thể do kích hoạt đồng thời các con đường bypass như MET hoặc HER2, cũng như thay đổi cơ chế nội hóa và phân bố receptor trên màng.

• Kháng thể đơn dòng cetuximab hiệu quả ở ung thư đại tràng có EGFR dương tính nhưng chỉ ở bệnh nhân không mang đột biến KRAS.
• Osimertinib – EGFR-TKI thế hệ ba – nhắm đặc hiệu đột biến T790M, kéo dài thời gian tiến triển bệnh.
• Sự tham gia của EGFR trong cơ chế EMT (epithelial–mesenchymal transition) góp phần di căn và kháng thuốc.

Phương pháp nghiên cứu

Đánh giá mức độ phosphoryl hóa EGFR thường sử dụng Western blot với kháng thể hướng chống phospho-Tyr1068 hoặc thực hiện ELISA định lượng phospho-EGFR. Phương pháp này cho phép xác định chính xác mức độ kích hoạt receptor dưới các điều kiện xử lý thuốc hoặc biến đổi di truyền.

1. Giải trình tự NGS panel đa gene để phát hiện các đột biến điểm và deletions trong exons 18–21 của EGFR.
2. FISH (fluorescence in situ hybridization) và qPCR dùng để xác định tăng sao chép gen hoặc biến thể sao chép số lượng (CNV).
3. Phân tích tế bào dòng và mô hình động vật chuyển gen (xenograft) để đánh giá hiệu quả ức chế EGFR-TKI in vivo.

Kỹ thuật multiplex immunohistochemistry cho phép đánh giá đồng thời phân bố EGFR và các con đường hợp khối tín hiệu như p-AKT, p-ERK trong cùng một lát mô, hỗ trợ phân tầng bệnh nhân và tối ưu hóa phác đồ điều trị cá thể.

Triển vọng và ứng dụng lâm sàng

Liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR bao gồm chất ức chế kinase (gefitinib, erlotinib, osimertinib) và kháng thể đơn dòng (cetuximab, panitumumab) đã trở thành tiêu chuẩn điều trị trong NSCLC và ung thư đại tràng. Kết quả lâm sàng cho thấy tăng thời gian sống sót không tiến triển và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mang đột biến EGFR.

Xu hướng hiện nay là kết hợp EGFR-TKI với ức chế checkpoint PD-1/PD-L1 nhằm vượt qua kháng thuốc và kích thích đáp ứng miễn dịch. Ngoài ra, vaccine peptide hướng EGFR và các liệu pháp CAR-T nhắm EGFR đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II, mở ra khả năng điều trị cá thể hóa sâu hơn.

• Osimertinib kết hợp pembrolizumab đang thử nghiệm lâm sàng cho NSCLC giai đoạn tiến xa.
• CAR-T EGFRvIII nhắm đích đột biến EGFR trong glioblastoma đang trong giai đoạn I.
• Liệu pháp kết hợp EGFR-TKI và MET inhibitor để ngăn chặn cơ chế bypass kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

• Yarden Y, Sliwkowski MX. “Untangling the ErbB signalling network.” Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(2):127–137. Nature Reviews
• Lemmon MA, Schlessinger J. “Cell signaling by receptor tyrosine kinases.” Cell. 2010;141(7):1117–1134.
• NCBI Gene. “EGFR epidermal growth factor receptor [Homo sapiens].” Truy cập 2025. NCBI
• UniProt Consortium. “EGFR_HUMAN P00533.” Truy cập 2025. UniProt
• National Cancer Institute. “EGFR in Cancer.” Truy cập 2025. NCI
• Sequist LV, et al. “First-Line Gefitinib in Patients with Advanced NSCLC Harboring Sensitizing EGFR Mutations.” N Engl J Med. 2009;361:947–957.
• Jänne PA, et al. “Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC.” N Engl J Med. 2020;382:41–50.